W grze The Binding of Isaac znajduje się wiele sekretów (tzw. easter eggs) i nawiązań do innych gier.np: i am error z zeldy.
Skały X[]
Można znaleźć podczas przechodzenia całej gry, nawet na dwóch ostatnich poziomach, ale wtedy są trudniejsze do wykrycia. Od normalnych skał różnią się odcieniem (są albo lekko ciemniejsze, albo lekko jaśniejsze) oraz tym, że w górnym prawym rogu znajduje się mały "x". Można je zniszczyć bombą, a jest do dosyć korzystne ze względu na to, że można w nich znaleźć wiele przydatnych rzeczy, czyli:
- 2 serca dusz
- 1 serce dusz
- 1 bomba
i 1 serce dusz - 1 klucz i 1 serce dusz
- 1 klucz i 1 bomba
- 1 klucz
- 2 klucze
- Small Rock (Może wypaść tylko po zniszczeniu 50 zwykłych skał i odblokowaniu osiągnięcia)
- Kufer
Jeźdźcy apokalipsy[]
Kiedy nosisz ze sobą Book of Revelations 
, masz 85% szansy na spotkanie w pokoju z Bossem jednego jeźdźca apokalipsy z danej grupy poziomowej :
- Głód ( I lub II poziom The Basement)
- Plaga (I lub II poziom The Caves)
- Wojna (I poziom The Depths)
- Śmierć lub Conquest (I poziom The Womb/Utero)
Przemiana w Guppy []
- Więcej: Guppy
Kiedy będziesz posiadał 3 z 4 przedmotów związanych z martwym kotem Isaaca, postać przemienia się w kotoczłeka. Guppy ma 40% na zrobienie niebieskiej muszki po strzale ( w połączeniu z Mulliganem daje 70% na wydropienie niebieskiej muszki po strzale).
Guppy